エーザイ株式会社（本社：東京都、代表執行役CEO：内藤晴夫、以下 エーザイ）とバイオジェン・インク（Nasdaq：BIIB、本社：米国マサチューセッツ州ケンブリッジ、CEO：クリストファー A. ヴィ―バッハ―、以下 バイオジェン）は、このたび、スペイン、マドリードおよびバーチャルで開催される第17回アルツハイマー病臨床試験会議（Clinical Trials on Alzheimer’s Disease Conference：CTAD）において、抗Aβプロトフィブリル^*抗体であるレカネマブ（一般名、製品名「レケンビ^®」）に関する最新データを発表したことをお知らせします。

レカネマブによる早期AD当事者への継続治療のベネフィット
    2024年7月、アルツハイマー病協会国際会議（AAIC）2024において、レカネマブの臨床第Ⅲ相Clarity AD試験のコア試験に続く非盲検長期継続投与試験（OLE）の結果を発表し、レカネマブ投与群のCDR-SB（全般臨床症状）のベースラインからの平均変化量はプラセボ群と比較して投与18カ月時点で-0.45であったのに対して、36カ月時点ではADの自然経過コホート^**による低下と比較して-0.95まで拡大すること、ならびに次の病態ステージへの移行する相対リスクを30％低減させることを示しました。また、Clarity AD試験のタウPETサブスタディにおけるレカネマブの3年間の継続治療により、ベースライン時に脳内タウの蓄積がないもしくは少ない（No/Low tau）当事者で、CDR-SBが59％で改善あるいは維持が示され、51％で改善が認められたことも発表しました¹。
    今回、Clarity AD試験において、ベースライン時に脳内アミロイドの蓄積が少ない当事者（60センチロイド未満：Lowアミロイド）の3年間の継続投与の結果を発表しました。Lowアミロイドの当事者におけるCDR-SBは46％で改善あるいは維持が示され、33％で改善が認められました。主に記憶を評価するスケールであるADAS-Cog14では、当事者の46%で改善あるいは維持が示され、43%で改善が認められました。当事者の日常生活動作を評価するスケールであるADCS MCI-ADLでは、当事者の51%に改善あるいは維持が示され、48%で改善が認められました。これらのことから、より早期の段階（No/Low tau群およびLowアミロイド群）においてレカネマブによる治療を開始することにより、早期AＤ当事者の病態進行にポジティブな影響を与え、長期にわたる持続的なベネフィットがもたらされる可能性が示唆されました²。
    3年間の継続治療において新たな安全性に関する兆候は観察されませんでした。アミロイド関連画像異常(ARIA)のほとんどは治療開始後6カ月以内に発現し、その後のコア試験期間においてARIA発現率は低く、プラセボと同様であることが確認されました。また、継続投与期間中のApoEε4ステータス別のARIAの発現率に関しても、ApoE4ホモ接合対保有者の方がヘテロ接合体や非保有者より高いものの、18カ月のコア試験終了後はApoEε4ステータスに因らず低下していくことが示されました²。

AD脳におけるプロトフィブリルと神経変性疾患バイオマーカーとの相関
    レカネマブは、プラークの速やかな除去作用に加え、プラーク除去後も引き続き神経細胞傷害や神経細胞死を起こす毒性の高いプロトフィブリルを選択的に取り除く、デュアル アクションを有する唯一の早期AD治療薬です。プロトフィブリルはADの初期段階から脳内に蓄積し、神経細胞機能の喪失や異常、炎症、記憶障害を引き起こします。これまでの非臨床研究において、抗プロトフィブリル抗体は、プロトフィブリルによる神経機能障害と記憶障害を抑制することが示されています。
    ヒトにおける脳脊髄液（CSF）中のプロトフィブリルは微量であり正確な定量が困難であることが課題でしたが、エーザイは新しい測定法の開発に成功し、CSF中のプロトフィブリルを正確に定量できるようになりました。
    この新たな測定法による研究の結果、AD当事者のCSF中のプロトフィブリル量は、Aβプラーク蓄積量に関連するバイオマーカーであるCSF中のAβ42よりも、神経変性のバイオマーカーであるCSF中の総タウ、Neurograninとのより強い相関が観察され、プロトフィブリルがシナプスの機能障害と密接に関連することが示されました。また、プラークとは異なりプロトフィブリルは拡散性を有することが認められました。これらの結果から、プロトフィブリルがAD脳における神経変性に大きな役割を果たすことが示唆されました³。

レカネマブによる早期AD当事者の治療：米国におけるリアルワールドと臨床試験の長期投与のからの洞察
    Barrow Neurological InstituteのMoreno Family Chair for Alzheimer's Research、Vice Chairman for Research and Professor of Department of NeurologyであるMarwan Noel Sabbagh博士が、米国における医療データベースKomodo Research Databaseのレセプトデータをもとに、2023年1月6日から2024年7月30日の間のレカネマブ治療の実態を分析した結果を発表しました。米国においてレカネマブは、米国FDAが承認した適応症、投与量ならびにモニタリングのガイドラインに則って使用され、レカネマブ治療のアクセスは拡大していることが示されました。一方で、地方でのアクセスやヘルスケアサービスを十分に受けられていない人々への疾患啓発支援が進んでいないことが課題として挙げられました⁴。
    Alzheimer’s Research and Treatment CenterのDavid Watson博士からは、臨床第Ⅱ相201試験とClarity AD試験から継続してレカネマブによる治療を受けている当事者に関しての報告がありました。本施設では両試験で合計136人が試験に参加し、66人がコア試験終了後もレカネマブ投与の継続を選択しました。そのうち40人が3年以上投与を継続、13人が5年以上投与を継続しています。Clarity AD試験から現在も3年以上投与を継続している当事者の半数以上（24人中15人）において疾患ステージが維持されていることが認められました。また、5年以上のレカネマブ治療を受けた当事者あるいは介護者計11人にアンケートを実施した結果、全員がレカネマブ治療に対して「非常に満足」あるいは「満足」していると回答しました。さらに、45％から73％の当事者が、レカネマブ治療によって、日常生活や社会活動、記憶などの状態について、「頻繁に」あるいは「非常に頻繁に」に前向きに感じるとの回答がありました。なお、長期投与による新たな安全性の兆候は観察されていません⁵。

AHEAD 3-45試験の進捗：血液バイオマーカーを用いたスクリーニング適格率の向上と、被験者登録の完了
    AHEAD 3-45試験は、認知機能は正常であるものの脳内Aβ蓄積が境界域レベルあるいは陽性であるプレクリニカルADにおけるレカネマブ治療の有効性を評価する臨床第Ⅲ相試験です。AHEAD 3-45試験では、スクリーニングとして血液検査、認知機能検査（PACC-5^***）、アミロイドPET検査、MRI検査、タウPET検査を行い、アミロイドPET検査による脳内Aβ蓄積量に基づき、脳内Aβが境界域のA3トライアルと脳内Aβが陽性のA45トライアルに被験者の割付がされます。認知機能障害のない被験者におけるアミロイドPET検査の適格率を向上させるために、血液バイオマーカー検査によるスクリーニングが重要となります。スクリーニングで血漿中のAβ42/40比とp-tau217/tau217比を用いることで、アミロイドPET検査でのスクリーニング脱落率を従来の70％以上から30％未満まで大幅に改善することができました。特に、血漿中p-tau217はアミロイドPET検査との相関が示され、脳内アミロイドの増加を識別する有用な血液バイオマーカーであることが裏付けられました⁶。
    なお、2024年10月にAHEAD 3-45試験の被験者登録を完了しました。

Lannfelt名誉教授がLifetime Achievement Awardを受賞
    また、ウプサラ大学Lars Lannfelt名誉教授が、ADにおける科学的発見と医薬品開発における先駆的な業績が認められ、CTAD Lifetime Achievement Awardを受賞されました。その受賞講演としてKeynote Speechを行い、家族性ADのアークティック変異の発見から、プロトフィブリルをAD治療ターゲットとする治療戦略への応用、レカネマブの開発までを概説されました。

    エーザイは、レカネマブの開発および薬事申請をグローバルに主導し、エーザイの最終意思決定権のもとで、エーザイとバイオジェンが共同商業化・共同販促を行います。

*プロトフィブリルは、ADによる脳損傷に寄与し、この進行性の深刻な疾患の認知機能低下に主な役割を果たす、最も毒性が高いAβ種であると考えられています⁷。プロトフィブリルは脳内の神経細胞の損傷を引き起こし、その結果、複数のメカニズムを介して認知機能に悪影響を及ぼす可能性があります。そのメカニズムとして、不溶性Aβプラークの発生を増加させるだけでなく、神経細胞やその他の細胞間のシグナル伝達に直接的な損傷を起こすことも報告されています。プロトフィブリルを減らすことで、神経細胞への損傷や認知機能障害を軽減させ、ADの進行を防ぐ可能性があると考えられています⁸。
**ADNIは、ADの発症を予測し、治療の有効性を確認する方法を開発するために2005年に開始された臨床研究プロジェクトです。ADNI観察コホートは、事前に設定されClarity AD試験の設計時に使用されました。また、本コホートはClarity AD試験当事者と同等な集団です。つまり、Clarity AD試験被験者様と同じ背景を有するADNI参加者は、Clarity AD試験の18カ月のコア試験におけるプラセボ群と同程度の病態の進行を示しました。
**PACC-5はプレクリニカルADの方の認知機能の変化を高感度に測定する複合的な尺度です。

以上

1. 　レカネマブについて
      レカネマブ（一般名）は、BioArctic AB（本社：スウェーデン、以下 バイオアークティック）とエーザイの共同研究から得られた、アミロイドベータ（Aβ）の可溶性（プロトフィブリル）および不溶性凝集体に対するヒト化IgG1モノクローナル抗体です。

       レカネマブは、アルツハイマー病（AD）による軽度認知障害または軽度認知症に係る適応で、米国、日本、中国、韓国、香港、イスラエル、アラブ首長国連邦、英国（北アイルランドを除く）で承認を取得しています。これらの国々での承認は、エーザイが実施した大規模グローバル臨床第Ⅲ相試験であるClarity AD試験のデータに基づくものであり、本試験においてレカネマブは主要評価項目ならびに全ての重要な副次評価項目を統計学的に有意な結果をもって達成しました^{9, 10}。なお、レカネマブ投与群で最も多かった有害事象（10％以上）は、Infusion reaction、ARIA-H（ARIAによる脳微小出血、脳出血、脳表ヘモジデリン沈着）、ARIA-E（浮腫／浸出）、頭痛および転倒でした。

      レカネマブは、米国、日本、中国で発売されています。また、欧州（EU）をはじめ、10の国と地域で承認申請を行っています。

       2020年7月から、臨床症状は正常で、ADのより早期ステージにあたる脳内Aβ蓄積が境界域レベルおよび陽性レベルのプレクリニカルADを対象とした臨床第Ⅲ相試験（AHEAD 3-45試験）を米国のADおよび関連する認知症の学術的臨床試験のための基盤を提供するAlzheimer's Clinical Trials Consortium（ACTC）とのパブリック・プライベート・パートナーシップ（PPP）で行っています。ACTCは、National Institutes of Health傘下のNational Institute on Agingによる資金提供を受けています。また、2022年1月から、セントルイス・ワシントン大学医学部（米国ミズーリ州セントルイス）が主導する優性遺伝アルツハイマーネットワーク試験ユニット（Dominantly Inherited Alzheimer Network Trials Unit、以下 DIAN-TU）が実施する優性遺伝アルツハイマー病（DIAD）に対する臨床試験（Tau NexGen試験）が進行中です。本試験において、レカネマブは抗Aβ療法による基礎療法として選定されました。

2. エーザイとバイオジェンによるAD領域の提携について
       エーザイとバイオジェンは、AD治療剤の共同開発・共同販売に関する提携を2014年から行っています。レカネマブについて、エーザイは、開発および薬事申請をグローバルに主導し、エーザイの最終意思決定権のもとで、エーザイとバイオジェンが共同商業化・共同販促を行います。

3. エーザイとバイオアークティックによるAD領域の提携について
       2005年以来、エーザイとバイオアークティックはAD治療剤の開発と商業化に関して長期的な協力関係を築いてきました。エーザイは、レカネマブについて、2007年12月にバイオアークティックとのライセンス契約により、全世界におけるADを対象とした研究・開発・製造・販売に関する権利を取得しています。2015年5月にレカネマブのバックアップ抗体の開発・商業化契約を締結しました。

4. エーザイ株式会社について
       エーザイ株式会社は、患者様と生活者の皆様の喜怒哀楽を第一義に考え、そのベネフィット向上に貢献する「ヒューマン・ヘルスケア（hhc）」を企業理念とし、この理念のもと、人々の「健康憂慮の解消」や「医療較差の是正」という社会善を効率的に実現することをめざしています。グローバルな研究開発・生産・販売拠点ネットワークを持ち、戦略的重要領域と位置づける「神経領域」「がん領域」を中心とするアンメット・メディカル・ニーズの高い疾患をターゲットに革新的な新薬の創出と提供に取り組んでいます。
       また、当社は、国連の持続可能な開発目標（SDGs）のターゲット（3.3）である「顧みられない熱帯病（NTDs）」の制圧に向けた活動に世界のパートナーと連携して積極的に取り組んでいます。
       エーザイ株式会社の詳細情報は、https://www.eisai.co.jpをご覧ください。SNSアカウントX、LinkedIn、Facebookでも情報公開しています。

5.　 バイオジェン・インクについて
       1978年の創立以来、バイオジェンは世界をリードするバイオテクノロジー企業で、患者さんの人生を変革し、株主や私たちのコミュニティに価値をもたらす新薬をお届けするために革新的なサイエンスを開拓しています。私たちは優れた治療アウトカムをもたらすファースト・イン・クラスの治療薬や治療法を推進するために、人類の生物学に対する深い理解を応用し、異なるモダリティを活用します。私たちは長期的な成長をもたらすために投資利益率のバランスを考慮した上で、果敢にリスクを取るというアプローチを採択しています。
       バイオジェンに関する情報については、https://www.biogen.com/ およびSNS媒体X,LinkedIn,Facebook,YouTubeをご覧ください。